神经干细胞竞争“上岗” 两个基因是“幕后推手”

◎本报记者 陆成宽

研究发现，位于金字塔顶端的10%的神经干细胞是“胜者”，它们最终产生了30%—40%的大脑神经元，而位于金字塔底层的10%的神经干细胞只贡献了1%—2%的神经元。

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值得一提的是，在发育早期被清除掉的干细胞，没有任何机会产生子代神经元。

1859年，英国生物学家查尔斯·达尔文系统阐述生物进化理论基础的生物学著作《物种起源》在伦敦问世，该书指出，人和动物具有同样的祖先。书中提出的“物竞天择，适者生存”的观点也影响至今。

不同生命个体要竞争才能更好地生存立足，细胞之间也不例外，要竞争“上岗”，才能在生物体中谋得“一席之地”。

我国科研人员近日首次证实，在脑发育过程中神经干细胞之间存在细胞竞争现象。“在大脑发育过程中，为了争夺有限的空间、能量和营养，神经干细胞会发生激烈的竞争。最终，竞争优胜的细胞会存活下来，而竞争失败的细胞会被清除。”4月18日，论文通讯作者、中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员吴青峰告诉科技日报记者。

更重要的是，他们还揭秘了脑发育过程中神经干细胞竞争的正负调控因子，并第一次在哺乳动物中证明了细胞竞争对组织器官大小的调控作用。相关研究成果论文在线发表于《发育细胞》杂志。

神经干细胞竞争在大脑中上演

早在1975年，西班牙科学家赫尼斯·莫拉达就在果蝇中发现了细胞竞争现象。随后的50年里，科学家以果蝇为研究对象，逐步揭示了果蝇中细胞竞争的特性、机制和潜在作用。最近的研究发现，细胞竞争现象在老鼠、猕猴、牛和人类等高等动物中也存在。

事实上，细胞竞争是一种自然选择机制：淘汰不适应环境的细胞，保留适应环境的优胜细胞。

“然而，细胞竞争是否在所有的器官中都存在，还有待研究。特别是在大脑发育过程中，神经干细胞之间是否存在优胜劣汰的现象，这种现象背后的驱动机制是什么？此前，科学家们完全不了解。”吴青峰坦言。

为了搞清楚脑发育过程中神经干细胞之间是否也存在竞争，吴青峰团队专门开发了一种新的嵌合体标记与追踪系统。

利用这一新方法，研究人员在胚胎鼠大脑中诱导出不同的基因嵌合体。

追踪后，他们发现，携带不同基因型的神经干细胞有着完全不同的命运，甚至“兄弟相煎、骨肉相残”的戏码都在上演：有的干细胞发生了明显的克隆性扩增，有的干细胞则走向了凋亡，还有一些干细胞被邻近细胞吞噬。

这些神经干细胞的命运为什么会如此不同？

带着这个疑问，研究人员鉴定出两个可驱动神经干细胞竞争的关键因子——Axin2和p53。

“我们发现，Axin2基因缺失的干细胞，在嵌合体环境中会成为失败者，面临被清除的命运；而那些携带p53基因突变的干细胞，会显著扩增，成为‘胜者’。”吴青峰解释。

10%的干细胞产生超30%的脑神经元

作为“幕后推手”，Axin2和p53基因究竟是如何工作的？这引起了科研人员的好奇。

他们进一步解析了神经干细胞竞争的空间特性和分子机制。“我们不仅发现了大脑中的神经干细胞竞争的空间分布规律，而且发现Axin2基因可通过调控p53基因的蛋白稳定性影响细胞竞争，但更深入的机制还有待挖掘。”吴青峰解释道。

由于利用基因嵌合体诱导技术观察神经干细胞竞争，可能存在一定程度的人为因素，为了更客观地探究神经干细胞的竞争情况，科研人员又进一步探索了天然发生的内源性现象。

在4年多的时间里，科研人员收集了1000多个小鼠大脑，对神经干细胞进行了短期和长期克隆分析。“短期克隆分析可以观察到干细胞之间的竞争状态，长期克隆分析可以反映竞争对其子孙后代细胞的影响。”吴青峰说。

研究发现，位于金字塔顶端的10%的神经干细胞是“胜者”，它们最终产生了30%—40%的大脑神经元，而位于金字塔底层的10%的神经干细胞只贡献了1%—2%的神经元。

值得一提的是，在发育早期被清除掉的干细胞，没有任何机会产生子代神经元。

对此，吴青峰解释说：“那些位于金字塔顶端的神经干细胞的存在可能对脑结构的稳定和脑功能的实现具有重要意义，但同时也会带来隐患。如果这些位于金字塔顶端的神经干细胞携带了致病突变，其子代神经元就会继承下去，更容易引发疾病。”

给神经干细胞的竞争能力“打分”

科研人员并没有就此止步。为了验证上述研究结果的可靠性，他们又利用单细胞和群体细胞转录组测序技术，创建了与细胞表型、细胞基因型和细胞转录组型相关的三个数据集。

在这三个数据集的基础上，科研人员鉴定了细胞竞争的分子特征，并开发了失败者特征评分系统，给干细胞“打分”。“得分越高，干细胞的竞争能力越弱。”吴青峰说。

基于这个方法体系，科研人员发现，神经干细胞的评分高低与Axin2水平呈负相关，而与p53信号通路、压力响应通路、蛋白折叠通路等的激活水平呈正相关。

“这一结果表明，内源性神经干细胞竞争是存在的，并依赖于竞争调控因子的表达水平。”吴青峰说，这意味着，竞争调控因子的内在差异性表达引发了神经干细胞之间的竞争，把这些竞争调控因子的表达调整到相同的水平，就可以削弱细胞竞争。

当研究人员把这两个竞争调控因子的表达水平调整至相同水平时，他们惊喜地发现，大脑皮层会产生一定程度的扩张，神经元数目也显著增多。“这意味着，细胞竞争对组织器官大小有调控作用。”吴青峰强调。

在吴青峰看来，这项研究为探索神经细胞之间的竞争打开了新的大门，提供了方法与策略，也为探索脑肿瘤、脑发育疾病和神经元脆弱性的起源提供了新的视角。

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